崩解剂和赋形剂的比表面和粒度分析

2020-10-30

总所周知，药物的众多性能中溶出度是一项备受关注的性能，溶出度直接影响到药物在体内的崩解、溶解和吸收。影响溶出度的因素有很多，比如配方以及辅料的选择，药物生产的工艺，其中大家比较关注的两个参数为粒度和比表面积的影响。

以前大家对于药物及其辅料的粒度及其分布都比较关注，而比表面积因为和颗粒粒度存在一定的关系，所以很多时间都通过粒度的表征来辅助判断。但实际上因为颗粒大小分布，颗粒形状以及形态分布，孔径的分布不一会导致实际的比表面积的值与粒度之间的关系不那么一致，所以对于比表面积更加准确的表征方法还是应该通过特定仪器来做科学地表征。

2020版《中国药典》将于2020年12月1日正式实施，《中国药典》2020年版四部通则第二批增修订地理化分析内容中，也明确规定了药物粉体比表面积的测定方法，需要测试的样品包括药物中的稀释剂(填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及各助剂等等。

针对《中国药典》的新规，我们选取了两类样品-低取代羟丙纤维素和甘露醇，进行了比表面积和粒度分析，更全面地对这两类样品进行了分析。

低取代羟丙基纤维素，主要用作固体制剂崩解和粘合剂，由于它的粉末有较大的表面积和孔隙率，故能快速吸水膨胀，用于片剂时，使片剂快速崩解，同时它的粗糙结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌，可明显提高片剂硬度，同时不影响崩解，从而加速药物的溶出度，提高生物利用度。

甘露醇在医药上是良好的利尿剂，降低颅内压、眼内压及治疗肾药、脱水药、食糖代用品、也用作药片的赋形剂及固体、液体的稀释剂。作为片剂用赋形剂，甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，而且具有爽口、造粒性好等特点，用于抗.癌药、抗菌药、抗组织胺药以及维生素等大部分片剂。甘露醇因溶解时吸热，有甜味，对口腔有舒服感，故更广泛用于醒酒药、口中清凉剂等咀嚼片的制造，其颗粒专作直接压片的赋形剂。

我们将选取两个低取代羟丙基纤维素和三个甘露醇样品对比表面积和粒度做进一步的分析。

表面积或外表面积，是指物质暴露在外所有表面的面积之和，单位是平方米（m2）。而比表面积指的是单位质量物质的表面积，单位是平方米/克（m2/g）。目前气体吸附原理的比表面积测定法主要有三种，动态流动法、静态容量法和重量法，这三种方法都收录于《GB/T19587-2017—ISO9277:2010气体吸附BET法测定固态物质比表面积》中。2020版《中国药典》目前只收载了动态流动法和容量法。

本次测试采用了静态容量法，其基本原理是：在一个密闭的真空系统中，供试样置于液氮杜瓦瓶中，改变样品管总氮气压力，使样品在不同的氮气压力下吸附氮气至饱和，用精密压力传感器测出样品吸附前后样品室中氮气压力的变化，再根据气体状态方程计算出气体的吸附量，可以按阶梯顺序测出吸脱附等温线，进而进行比表面计算或孔径分析。

下面我们采用（MicrotracBEL Corp.）麦奇克拜尔公司的Belsorp-mini X的对这几个样品进行分析，样品脱气后，在液氮温度下采用氮气吸附。MicrotracBEL*的AFSM(Advanced Free Space Measurement)模式，可以大程度的消除死体积误差，对于低比表面的样品也可以精确测试。

全自动比表面和孔隙分析仪Belsorp-miniX

BET测试结果对比：

低取代羟丙基纤维素1#样品的BET plot曲线                甘露醇1#样品的BET plot曲线

从以上数据可以看出，5个样品的比表面积值都不是很大， 因此对于测试来说如何消除测试误差带来的差异更为重要。而Belsorp-mini X通过增加取样量，搭载AFSM模式，可以快速准确地测试崩解剂和赋形剂的比表面积值。

下面我们再来看看这5个样品的粒度结果，从而可以进一步考察样品间粒度和比表面积的关系。本次粒度测量实验我们依照2020药典中原料药或药物制剂的粒度分布第三法（光散射法），我们采用的仪器是Microtrac 粒度仪SYNC，通过干湿法对两类样品进行分析。因为甘露醇易溶于水，所以采用干法测试，而低取代羟丙基纤维素在液体介质中分散比较稳定，所以采用湿法测试。

五个样品的粒度分布以及相应比表面积结果对比如下：

低取代羟丙基纤维素粒度分布对比图：

甘露醇样品的粒度分布对比图：

从以上数据可以看出低取代羟丙基纤维素样品的粒度和比表面积的趋势间存在对应关系，而甘露醇的粒度和比表面积之间的关系*不对应，从数据也说明，要想准确地表征比表积值，还是需要通过科学的仪器科学地表征。

从以上氮气吸附容量法的比表面积的测定和粒度的测试，我们对于药物制剂中崩解剂，赋形剂等重要成分的性质有了更加全面的了解。而《中国药典》的新规也表明了比表面积测试的重要性，估算的方法和实际值之间还是会存在比较明显的差异，而正确的表征才能更好地指导工艺以及产品质量的控制。

而通过Microtrac的粒度仪以及MicrotracBEL的比表面气体吸附仪，可以快速而准确地表征药典中规定地各类材料的粒度和比表面积值。