2025-12-26
摘要
亚可见颗粒是药品的关键质量属性，需要进行严格的控制。预灌封注射器中使用的硅油可能形成亚可见硅油颗粒，这带来了独特的分析和临床挑战。本文讨论了行业挑战、分析策略以及制定关于亚可见硅油颗粒新信息章的考量。
随着xian进给药系统的发展，亚可见颗粒的复杂性增加。硅油液滴会影响亚可见颗粒计数，使其难以与其他颗粒区分。尽管存在局限性，但仍探讨了使用流式成像 和光阻法等分析方法来表征硅油颗粒的特征。
静脉和皮下给药（与器械使用zui相关的给药途径）后未报告不良事件，表明硅油颗粒毒性低且本身不具有免疫原性。然而，它们与蛋白颗粒的相互作用可能影响免疫原性反应。玻璃体内给药途径不在本文讨论范围内。提出了在开发和制造过程中尽量减少硅油颗粒形成的策略。
正交分析技术对于硅油颗粒表征和建立产品特定标准至关重要。监管视角强调控制策略和患者安全，提倡全面的风险评估和临床试验。新兴技术，如全息显微镜和基于人工智能的图像分析，为硅油颗粒的表征和分类提供了进展。拟议的美国药典章节旨在指导硅油颗粒分析、安全性评估和控制策略，确保生物制药产品的一致性和患者安全。
一、引言
亚可见颗粒是药品的关键质量属性，必须尽量减少并加以控制，如协调的药典章节（美国药典《注射剂中的不溶性微粒》、欧洲药典 2.9.19、日本药典 6.06 等）以及美国药典信息章《治疗性蛋白质注射剂中亚可见微粒的测定》和《亚可见微粒测定方法》所述。颗粒可能源自生产过程、初级包装组件以及制剂辅料或活性药物成分本身的降解。最初对注射剂颗粒评估的重点是通过排除外来颗粒来确保纯度和安全性。生物制品作为治疗药物的开发导致颗粒谱更为复杂，包括蛋白质颗粒，并且安全关注点也转变为包括蛋白质颗粒的潜在免疫原性。
随着初级容器从小瓶发展为预灌封注射器、自动注射器以及其他旨在满足患者需求的给药方法，颗粒状况变得更加复杂。硅油是玻璃预灌封注射器功能上必需的润滑剂，但它可能浸出到药品中，表现为硅油液滴，这些液滴可能根据药品溶液的性质，在药典分析方法中被检测为亚可见颗粒。这可能导致从使用小瓶转为使用预灌封注射器时，即使其他背景亚可见颗粒保持不变，药品中测得的亚可见颗粒数量明显增加。在极少数情况下，即使没有其他差异，硅油的存在也可能导致药品接近或超过光阻法规定的药典限度。其他方法，如流式成像，可以区分硅油液滴、外来颗粒和蛋白质聚集体，并可用于了解超出复合粒径分布图的颗粒群。硅油也可能从生产过程中使用的设备、胶塞等处引入药品。
随着治疗药物复杂性的演变，对以患者为中心的药物设计的重视、理解产品质量属性的安全风险以定义关键质量属性，以及使用风险评估来帮助定义批放行标准也随之增强。对于颗粒而言，这意味着在开发过程中收集
有关颗粒群的信息以及产品在正常情况下的表现，同时利用历史和临床经验来帮助评估存在颗粒的安全性问题。硅油的毒性是已知的，且被认为相当低；液滴本身不具有免疫原性，并且形态太不规则，不会阻塞毛细血管。使用模型系统测试亚可见硅油颗粒对免疫原性影响的研究可能难以解释，但表明药品中硅油的存在通常不会增加免疫原性。最近一项比较小瓶与预灌封注射器产品临床安全性的出版物未能发现硅油颗粒增加时不良事件的增加。因此，硅油液滴对患者的风险与其他颗粒群不同（见下文第 4 节临床与安全性问题）。平衡产品性能、满足未满足患者需求治疗药物的可获得性与颗粒控制和患者安全是一项挑战。开发者正在寻求关于如何应对这些挑战的指导，特别是关于硅油方面。在 2024 年美国药典举办的关于硅油颗粒的研讨会的圆桌讨论中，建议考虑制定关于硅油颗粒的信息章。一个提供硅油颗粒表征、安全与风险评估以及控制策略的章节不仅对单个药物的开发有帮助，而且有助于在所有含有这些颗粒的药物中建立控制策略和患者安全的一致性。本文概述了该章节的拟议内容。
二、当前行业挑战
组合产品，如预灌封注射器和自动注射器，由于其易于使用、可实现家庭给药以及无需复配的特点，越来越多地用作生物制药产品的给药装置。这些产品大多通过皮下、静脉和肌肉注射给药。
通常，硅油用作预灌封注射器中的润滑剂，以便在注射过程中推动活塞。随着时间的推移，硅油可能从注射器筒迁移到溶液中，导致亚可见硅油颗粒的形成。用于亚可见颗粒表征的药典光阻法无法区分不同类型的颗粒，硅油颗粒的存在可能导致预灌封注射器中亚可见颗粒计数的增加。特别是，由于对亚可见颗粒有更严格的接受标准，拟用于玻璃体内给药的产品可能需要用药典膜显微镜法进行复测。许多生物治疗药物，如单克隆抗体，具有表面活性，可以吸附到硅油颗粒的油-水界面以及注射器筒上的硅油层。这种界面应力可能导致蛋白质和硅油的混合颗粒以及蛋白质聚集体水平的增加，通常通过制剂开发来解决。有不同类型的硅化处理、不同的注射器制造商以及制剂参数（如 pH 值、表面活性剂类型和水平）可能影响硅油向溶液的迁移。一项探讨硅油迁移到溶液中影响因素详细评估发现，注射器来源、硅化处理工艺以及表面活性剂类型和水平具有zui大影响。
zui常见的硅化工艺是喷涂硅化和烘烤硅化。在喷涂工艺中，硅油通过移动喷嘴喷涂到注射器内表面。在烘烤工艺中，硅油首先喷涂到玻璃筒上，然后在特定温度下保持一定时间，使其与玻璃表面共价结合。最近，建立了不同的工艺，如交联硅油，以更好地控制硅化并减少迁移到溶液中的硅油量。
大多数预灌封注射器由玻璃制成，存在破损或分层的潜在风险。此外，由于在注射器制造过程中使用钨针形成针孔，钨化合物可能以微量形式沉积在注射器中。在储存期间，这些钨化合物可能浸出到产品中，导致蛋白质聚集。
过去几年，人们越来越努力开发不需要硅油作为润滑剂的聚合物基预灌封注射器。zui常用的两种聚合物是环烯烃聚合物和环烯烃共聚物。虽然这些聚合物注射器不使用硅油，但它们可能带来不同的挑战，例如与注射器表面的相互作用、由于聚合物材料的渗透性导致氧气暴露增加，以及由于灭菌方法（如伽马辐照）导致的蛋白质聚集。
总的来说，硅油颗粒的存在带来两个挑战：分析表征和与其他类型亚可见颗粒的区分，以及临床安全性。
三、分析和技术挑战
硅油颗粒的性质和水平可能很复杂，除上述溶液条件外，还显著受注射器储存条件、振动应力、胶塞移动等因素影响。硅油颗粒也可能与蛋白质颗粒相互作用，进一步复杂化了它们的区分。硅油颗粒的复杂性以及当前的技术限制使得现行药典亚可见颗粒方法难以准确检测、定量和表征硅油颗粒。药典光阻法可以测量颗粒计数和大小，但缺乏区分硅油颗粒与其他同样遮蔽光的颗粒的能力。此外，光阻法的准确性高度依赖于被检测颗粒（包括硅油颗粒）与基质溶液之间的折射率差异。药典显微镜颗粒计数法涉及在真空下将颗粒隔离在膜过滤器上，随后在显微镜下计数和成像。然而，硅油颗粒在真空过滤过程中容易通过滤膜孔，使得该方法对于分析硅油颗粒的灵敏度和可靠性较低。
流式成像 捕获流经光学系统的颗粒数字图像，能够实现颗粒计数、大小测定和形态可视化。使用该技术，可以通过使用已建立的形态过滤器（如纵横比）将硅油颗粒与其他颗粒区分开来。基于不同的检测方法，颗粒计数在分析方法之间存在差异。然而，不同批次间计数的亚可见颗粒相对量是一致的（例如，光阻法与流式成像 法比较）。与光阻法相比，流式成像法通常对较大颗粒提供相似的计数，而对小颗粒的计数可能高出 1.5–25 倍。膜显微镜法通常测量到的颗粒比光阻法和流式成像 法少，部分原因是颗粒可能在滤膜上铺展、陷入或通过滤膜孔。请注意，现行药典亚可见颗粒标准是基于药典方法的历史数据建立的。
目前，尚未建立关于硅油颗粒浓度和尺寸的参考标准。与用于仪器校准的聚苯乙烯微球和模拟蛋白质颗粒的美国国家标准与技术研究院认证的乙烯-四氟乙烯标准不同，目前缺乏能够代表硅油颗粒折射率、形态和其他物理特性的合适标准 。此外，硅油颗粒在粒径和浓度方面通常不稳定，在储存过程中可能会聚结。这些问题——包括缺乏参考标准、硅油颗粒固有的化学和物理复杂性以及分析方法的可变性——导致分析重现性方面的挑战以及缺乏监管对硅油颗粒分析的接受度。为确保产品质量和安全，建议对所有亚可见颗粒亚群进行表征和控制，包括硅油颗粒。
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