2026-11-13
导语：国家药典委员会公示《X射线显微成像指导原则》草案，将无损三维显微成像正式纳入药品质量评价技术体系。渗透泵缓释制剂作为缓控释制剂的重要门类，仅依靠传统溶出度已很难完整解析制剂内部结构‑释放动力学关系。近期发表于Asian Journal of Pharmaceutical Sciences的研究，借助布鲁克SkyScan 2214显微CT，对甲磺酸多沙唑嗪缓释片原研与仿制药开展静态‑动态三维结构解析，为缓控释制剂研发、一致性评价、风险评估提供了全新实践范本。
传统溶出的局限：溶出曲线相似≠内部结构等同
渗透泵型缓控释片剂凭借不受胃肠道pH干扰、血药浓度平稳、服药频次低等优势，在高血压、前列腺增生等慢病领域广泛应用。但渗透泵制剂工艺门槛高，仿制药开发与质量评价一直是行业难点。
常规体外溶出试验与相似因子f2是仿制药一致性评价的核心手段，但它仅能反映药物释放的宏观结果，无法窥探药片内部微观结构变化。经常出现：不同制剂溶出曲线高度相似，而在乙醇介质下出现释放行为差异（酒精诱导剂量倾泻风险），背后是制剂内部静态架构、溶出过程动态演化的不同，传统检测手段很难捕捉到这一关键信息。
甲磺酸多沙唑嗪缓释片就是典型代表：原研Cardura®XL为双层渗透泵结构（药层‑助推层）；国内仿制药立衡®为单层整体式渗透泵，片剂上下两面均设置释药孔。在pH1.2、4.5、6.8常规介质中，二者溶出曲线相似度很高，f2均大于50；但在含乙醇溶出介质条件下，仿制药早期释放速率明显更快，存在潜在的剂量倾泻风险，而该差异无法单纯依靠普通溶出实验解释清楚。
图2. 有无乙醇介质中原研 RLD 与仿制药的体外释放曲线，2h 时间点可见乙醇介质下仿制药早期释放显著加快
图中E子图直观展示2h不同乙醇浓度下二者释放差异，也是传统f2因子掩盖早期风险的关键证据"。
怎样把“看不见"的药片内部结构变化变成可观测、可量化的数据？X射线显微成像（Micro‑CT）给出了解决方案，也正是本次药典公示指导原则重点收载的技术方法。
客户研究案例｜布鲁克显微CT实现渗透泵片剂全周期三维结构可视化
该研究使用布鲁克SkyScan 2214桌面型显微CT，在6μm有效像素分辨率条件下，对原研与仿制药样品开展扫描，通过NRecon完成三维重建，CTAn软件提取ROI感兴趣区域，批量计算多项三维结构参数，实现无损观测片剂静态本征结构，同时捕捉溶出全过程的动态结构演变，建立“释放行为‑三维结构参数"的定量关联关系。
✅ 静态结构识别：一眼区分双层/单层渗透泵架构
·原研药：典型双层渗透泵，助推层存在高浓度氯化钠盐晶富集区，是构建渗透压差的核心；
·仿制药：单层整体式渗透泵，片剂内部密度分布均匀，上下两面各有一个释药孔。
肉眼、光学显微镜无法分辨药片内部层结构与盐晶分布，显微CT断层切片与三维渲染可以直接把两种制剂的本征结构直观呈现出来，从源头解析处方工艺差异。
图3. 溶出全过程中原研 (A‑C) 与仿制药 (D‑E) 片剂显微CT二维断层切片及三维可视化；灰色为固体物料，红色/白色分别代表孔洞、氯化钠盐晶分布。
本图完整展示静态初始结构+随时间动态演变，既可以看到原研双层药层‑助推层、盐晶富集，也能看到仿制药单层片芯、释药孔周边的变化，衔接“静态识别"过渡到“动态溶出追踪"。
✅ 动态结构追踪：还原溶出过程内部演变全过程
在常规溶出条件下，虽然原研双层、仿制药单层的结构演化路径完全不同：原研助推层吸水膨胀形成U型结构、盐晶体逐步溶出建立渗透梯度；仿制药释药孔周边芯材优先溶蚀、孔洞逐步向片芯内部扩张。但二者外轮廓体积表面积、剩余固体体积、空腔体积等关键三维参数随时间变化趋势高度接近。
研究进一步证实：片剂剩余固体体积和药物剩余量线性相关，空腔体积和药物累计释放率线性相关，R2最高可达0.993，直接建立起“结构参数‑释放动力学"的定量模型，把释药机制从定性描述升级到定量表征。
图5. 药物释放/剩余百分比与显微CT三维结构参数的定量相关关系，证实结构参数可以量化反映制剂释放动力学
✅乙醇介质下的风险解析：三维参数揭示剂量倾泻背后机制
当溶出介质中加入5%‑40%乙醇之后，即便f2依旧满足大于50的判定标准，显微CT却捕捉到二者内部结构响应的显著区别：
① 乙醇会加速两种制剂内部孔洞生成，改变材料溶胀行为，但不改变药物释放通路；
② 在40%乙醇介质2h条件下，仿制药的空腔体积显著大于原研，剩余固体体积显著更低，外轮廓体积与表面积发生明显膨胀；原研的整体外形尺寸变化较小，仅助推层局部裂纹与孔洞增加。
这就解释了为什么在高浓度乙醇环境中，仿制药早期释放速度会明显加快：不是溶出终点差异，而是溶出过程中内部三维结构响应的差异，这对于评估饮酒后服药的安全性风险非常关键。
这项研究充分证明：显微CT不仅可以看静态的药片内部，还可以做溶出时间序列的动态试验，获得外轮廓体积、表面积、剩余固体体积、空腔体积、层体积、盐晶分布等多组可统计的量化指标，弥补传统溶出度评价的短板。
拥抱药典新导向：X射线显微成像迎来制剂评价新机遇
国家药典委员会最新公示的《X射线显微成像指导原则》明确：X射线显微成像适用于片剂、胶囊、颗粒、微丸等固体制剂，既可做成品内部形貌观察，也可开展溶出/释放过程中原位动态结构考察，用于制剂处方工艺开发、一致性评价、释药机制解析、质量属性识别等场景。
以往显微CT更多是科研论文的工具，随着药典指导原则推进落地，未来在缓控释制剂，尤其渗透泵、骨架片等复杂改释制剂研发申报、质量研究中，三维显微结构表征会成为重要的补充证据链。
布鲁克SkyScan系列显微CT（Micro‑CT / 3D XRM）具备这些药学研究适配优势：
·无损检测：无需包埋、切片、喷金，样品扫描完成后可以回收；
·微米级三维成像：二维断层切片+三维重建，直观展示片芯层结构、盐晶、孔隙、微裂纹、包衣、释药孔形态；
·完备的分析软件链：NRecon重建+CTAn定量分析，批量输出体积、表面积、孔隙率、厚度等可用于统计的数值结果；
·桌面型设备易落地：相比同步辐射光源，实验室桌面Micro‑CT可常态化开展方法开发、样品批量测试，适配药企研发与质控需求。
仿制药一致性评价不只是追求溶出曲线的“数字相似"，更需要理解制剂“内在结构的本质"。当溶出曲线无法解释制剂风险现象时，以显微CT为代表的三维无损成像技术，可以穿透药片外壳，看见释放背后的微观真相。
本次客户发表于Asian Journal of Pharmaceutical Sciences的科研工作，正是顺应药典技术发展趋势的范例：借助显微CT打通“处方工艺‑内部三维结构‑体外释放‑风险评估"完整链条，为渗透泵以及其他缓控释制剂的开发与质量控制提供可借鉴的研究范式。
本文部分研究内容引用自客户已发表文献《Structure‑based release kinetics analysis of doxazosin mesylate sustained‑release tablets using micro‑computed tomography》，仅供行业技术交流，不构成产品承诺。
在线客服